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一种新的程序性细胞坏死分子作用机制和化学调控方法被揭示

来源: 北京大学化学与分子工程学院日期: 2018-03-27

北京大学化学与分子工程学院雷晓光研究组与北京生命科学研究所王晓东/沈志荣研究组合作在一期Cell子刊Cell Chemical Biology上发表题为Natural Product Kongensin A is a Non-Canonical HSP90 Inhibitor that Blocks RIP3-dependent Necroptosis”的论文,揭示了新的程序性细胞坏死分子作用机制和化学调控方法。

 

哺乳动物细胞的程序性死亡除通过凋亡通路以外还可以通过程序性坏死(Necroptosis)通路发生。细胞的程序性坏死由肿瘤坏死因子受体家族以及Toll-like受体家族启动,并通过和受体蛋白互作的两个蛋白激酶RIP1RIP3传递死亡信号。在之前的研究中王晓东实验室于2009年发现了RIP3是在细胞程序性坏死通路必不可少的信号传递蛋白后(He et al., Cell 137, 11002012年王晓东实验室与雷晓光实验室合作,利用正向化学遗传学方法,通过高通量药物筛选和后期化学生物学研究,开发出对程序性细胞坏死具有特异性抑制作用的小分子探针necrosulfonamideNSA,从而进一步揭示出其细胞内靶蛋白为MLKL,并证明MLKL蛋白是RIP3的特异性底物蛋白,MLKL的磷酸化是细胞程序性坏死通路中不可或缺的步骤(Sun et al., Cell 148, 213

 

在最新的研究中,研究人员进一步利用正向化学遗传学方法,通过针对细胞坏死通路,高通量筛选30万个小分子化合物,寻找到一系列全新的,能够高效阻止细胞坏死发生的小分子化合物,其中包括一种从越南巴豆(Croton kongensis科植物中分离得到的二萜类天然产物kongensin AKAKA是一个非常高效的程序性坏死抑制剂及细胞凋亡诱导剂,且它的分子作用机制和之前的细胞坏死抑制剂如:NSA等都不同,因此暗示了全新的生物作用机制。通过利用雷晓光实验室开发出的一类新颖、高效的生物正交反应TQ-ligationLi et al., JACS 2013),他们揭示出HSP90KA一个直接的细胞靶标。通过体外生化实验和蛋白质质谱研究进一步证实KA共价结合HSP90中间结构域中从前未确定特征的第420位半胱氨酸,进而将HSP90与它的协同伴侣分子CDC37分开,由此在多个细胞系中抑制了RIP3依赖性的程序性坏死并促进了凋亡。该研究证明HSP90CDC37协同伴侣分子复合物介导的蛋白质折叠是程序性坏死过程中RIP3激活过程的一个重要组成部分。通过小分子特异性地阻碍这一过程可以有效地抑制程序性细胞坏死,并对相关疾病如:TNF-α引发的全身性炎症反应综合征具有治疗效果。该工作作为Featured ArticleCell Chemical Biology上发表,并且得到同期内的亮点工作新闻评述The importance of being chaperoned: HSP90 and necroptosis”。

 

 

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天然产物Kongensin A我司的产品编号为BBP00517CAS No.:885315-96-8结构如下


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